Каменный храм во имя Распятия Христова был заложен в 1718 г. и строился в духе раннего барокко на средства княжны Н.М. Гагариной в качестве главного собора существовавшего с 1665 г. Новорождественского женского монастыря. По задумке храмоздательницы, храм планировалось сделать копией возводимого тогда в Санкт-Петербурге Петро Павловского собора. Однако казнь отца Н.М. Гагариной (сибирский губернатор М.П. Гагарин казнен в 1721 г. за «лихоимство») прервала осуществление планов. Работы были приостановлены на уровне первого этажа. Строительство храма было завершено в 1749- 1751 гг. по новому проекту. Боковые приделы были освящены в честь Усекновения Главы Иоанна Предтечи и во имя Рождества Христова.

Монастырь был окружен оградой с четырьмя угловыми башнями, трехчастные ворота которой, завершенные фронтоном, имеют композицию триумфальной арки. В 1764 г. монастырь был упразднен, собор обращен в приходской храм. В XIX в. стены здания были покрыты штукатуркой и срублен его первоначальный декор. В таком виде внешние формы храма дошли до настоящего времени. Постройка представляет собой шестистолпный односветный объем под глухим восьмигранным барабаном со шпилем.

Среди элементов декора – треугольные фронтоны входов и штукатурные обрамления окон с полуциркульным архивольтом. 

Храм был закрыт в 1930-е гг. после смерти настоятеля. Здание передали Серпуховскому медицинскому училищу, устроившему здесь общежитие. С северной стороны к зданию была пристроена котельная, внутреннее пространство полностью переоборудовали, разделив на два этажа. 

Храм возвращен Церкви в 2011 г. в аварийном состоянии. 

В 2016 г. была заменена кровля храма, установлен золотой крест.